后疫情时代的MM管理
2023年5月5日世界卫生组织宣布，新冠疫情不再构成国际关注的突发公共卫生事件。在COVID-19（新冠肺炎）大流行（pandemic）后时代，人类活动已恢复正常，新冠肺炎病例通常较轻，但血液肿瘤包括多发性骨髓瘤 (MM) 患者发生突破性感染和重度新冠肺炎结局（包括住院和死亡）的风险会增加，仍是一个不容忽视的挑战。
MM患者因年龄、虚弱和合并症等因素可能增加感染的易感性，且目前的抗骨髓瘤标准治疗包括具有显著血液学毒性的联合用药，如中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症。接受免疫调节剂(IMiD) 和蛋白酶体抑制剂 (PI) 治疗的患者发生重度感染的风险有所增加。尽管 CD38单抗可减少免疫抑制性调节性 T 细胞，但其也会损害自然杀伤 (NK) 细胞，并增加对病毒和细菌感染（包括非典型感染）的易感性。BCMA靶向治疗可消耗 B 细胞区室，消除成熟浆细胞，并损害对病原体的体液应答。长期使用类固醇以及自体干细胞移植 (ASCT) 也与显著免疫抑制相关。
2022年10月欧洲骨髓瘤网络(EMN，European Myeloma Network)专家小组召开会议，就MM患者新冠肺炎的管理达成最新共识，近日发表于《Leukemia》，提供了一个专家共识来指导这个时代的患者管理。现整理主要内容供各位老师参考，如需原文请留言。
目前的优势株SARS-CoV-2 变异株比先前毒株传播性更强，但在其他方面健康的接种个体中通常产生轻度或无症状的新冠肺炎。同时，西方国家取消了与 SARS-CoV-2 预防措施有关的限制。随着进入疫情大流行后时代，SARS-CoV-2变得成为地方性流行，欧洲骨髓瘤网络 (EMN) 旨在为 MM 和新冠肺炎患者的管理提供更新的方向（总结于表）。
MM患者中的新冠肺炎：预后因素
SARS-CoV-2感染表现为临床异质性疾病，范围从完全无症状期至轻度或中度呼吸道症状，直至重度肺炎、呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和死亡；还存在肺外表现和各种类型的长期并发症。与一般（健康和非癌症）人群和可能的其他癌症患者相比，MM或其他血液恶性肿瘤 (HM) 患者发生重度新冠肺炎的风险较高，可发生急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和血栓性并发症，导致较高的住院死亡率。这是由于 MM 患者的高龄、共存疾病，以及疾病本身和伴随的长期应用靶向和免疫抑制治疗（包括类固醇、单抗、ASCT和新型细胞治疗）损害体液和细胞免疫所致。此外，MM患者对抗 SARS-CoV-2 疫苗的体液和功能性 T 细胞免疫应答通常显示低/次优应答率（应答者百分比和应答程度），从而进一步导致重度新冠肺炎风险增加、需要住院和死亡率增加。值得注意的是，适当使用1剂或2剂 加强剂可能显著改善疫苗性能，特别是在 mRNA 疫苗初始2剂无应答的患者中，但其中部分患者仍可能由于严重的免疫损伤而导致疫苗失败，特别是接受抗 BCMA 治疗的患者。
血管生成因子的表达和谷氨酰胺缺乏可将血栓形成和其他心血管并发症发病机制中的新冠肺炎严重程度和 MM 联系起来。此外与非血液学受试者相比，SARS-CoV-2感染后至呼吸功能恶化的时间更长，也可预测 MM 患者的死亡率，因此表明可能需要延长临床监测。最后，SARS-CoV-2感染可能加重 MM 患者发生急性肾损伤和神经系统并发症，但继发性感染的发生也与新冠肺炎结局较差相关。
MM患者中新冠肺炎疫苗的效果
对抗新冠肺炎最重要的策略是接种疫苗，目前疫苗包括多种平台，包括mRNA、病毒载体、蛋白质/肽和灭活病毒。尽管无法获得直接比较现有疫苗的稳健临床数据，但临床前结果表明，mRNA疫苗和 Novavax 蛋白亚单位疫苗的抗体应答高于病毒载体和灭活病毒疫苗。针对 SARS-CoV-2 的mRNA苗是目前欧洲和美国疫苗接种策略的主要手段（包括加强接种），优选使用调整后的二价疫苗。
真实世界中疫苗的有效性取决于几个因素，包括人口统计学和宿主特征（年龄、合并症、既往新冠肺炎感染、群体免疫）、免疫因素（对疫苗接种的体液和 T 细胞应答、免疫受损、免疫疾病）、病毒特征（抗原转移、传播性、新变体）和与疫苗获取相关的因素，包括疫苗类型、接种次数和接种间隔时间、疫苗可用性。在 MM 患者中，骨髓瘤和治疗相关免疫失调可导致疫苗应答降低，但其进一步受到高龄和合并症的影响。尽管新型 SARSCoV2 变异株比先前毒株传播性更强，可能损害疫苗效果，但强化接种仍可有效预防奥密克戎变异株引起的症状性感染；但随着时间的推移，疫苗效果会减弱。
肿瘤患者较普通人在注射疫苗后发生突破性感染的风险较高，且血液肿瘤患者高于实体瘤，但第二次疫苗接种后突破性风险显著降低；研究显示，在疫苗接种人群中，具有主要免疫抑制作用的药物和干细胞移植与突破性风险增加密切相关。此外老年患者、有常见和显著合并症的患者以及接受化疗或靶向治疗的患者更容易发生突破性感染。但也有研究认为，近期接受ASCT似乎不会损害对疫苗接种的体液应答，因此大多数 SCT 中心建议在 ASCT 后进行再加强。抗 SARS-CoV-2 的体液免疫随时间下降，因此在完成初次接种后6个月应给予mRNA疫苗强化接种。
复发/难治性疾病 (RRMM) 患者即使在第三次疫苗接种后也可能表现出针对奥密克戎的中和反应减弱，而新诊断患者表现出针对原始株和关注变异株 (奥密克戎、δ、γ、β、α) 的中和滴度增加。在强化接种时，活性治疗（尤其是使用 B 细胞消耗药物）似乎对抗免疫差异 SARS-CoV-2 变异株（如奥密克戎BA.4/5）的中和活性产生不利影响。多次加强疫苗剂量可提供有效的新冠肺炎保护，即使对于接受抗 CD38 治疗的高危 MM患者。
MM患者对新冠肺炎疫苗接种呈现缺陷性细胞应答，因此强调了加强接种对细胞免疫的重要性。
最近的研究表明，在早期奥密克戎 SARS-CoV-2 亚变体恢复并接种疫苗后，与仅接种疫苗的免疫相比，混合免疫可能对新型亚变体感染具有更强的保护作用。因此，混合免疫在 MM 患者中很重要，新冠肺炎康复者应遵循加强接种的建议。
同样重要的是，季节性流感已经恢复到重要位置，它可能导致严重的呼吸系统疾病，特别是在免疫功能低下的患者中（包括 MM 患者）。与单次接种标准治疗疫苗相比，间隔30天的连续高剂量流感疫苗接种在浆细胞病患者中产生了更高的血清血凝素抑制滴度应答和更持久的流感特异性免疫。因此建议 MM 患者接种2剂流感疫苗，间隔1个月。新冠肺炎与流感疫苗同时接种是可行的。
新冠肺炎的暴露前和暴露后预防
SARS-CoV2 的疫苗接种和日常预防措施是预防新冠肺炎的基石。使用靶向 SARS-CoV-2 的单抗进行暴露前预防是有效的，尤其是在奥密克戎前时代，但中国尚未上市，FDA和 EMA 也不再批准单抗tixagevimab/cilgavimab、sotrovimab和 bebtelovimab 用于临床。
免疫球蛋白给药，无论是 IVIG 还是皮下IG，都不是 SARS-CoV-2 特异性治疗手段。而反复/持续感染多次发作且IgG低于 400 mg/mL 的患者可考虑。
MM伴新冠肺炎患者的治疗
对于新冠肺炎和重度疾病高危门诊患者，给予口服抗病毒药物（包括奈玛特韦/利托那韦[Paxlovid] 和莫诺拉韦 [Lagevrio]）可改善1个月时住院和死亡方面的患者结局。应在 SARSCoV2 检测阳性后尽快给药，并在症状发作后5天内给药。
体外研究表明，奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦对奥密克戎亚变异BA.2.12.1、BA.4和BA.5仍然有效，而奈玛特韦/利托那韦对 XBB 和 XBB.1.5也有效。
已知约15%的患者由于合并用药而无法接受奈玛特韦/利托那韦治疗，此时建议使用瑞德西韦；在症状发作后7天内开始在门诊连续给药3天，或住院连续给药5天。临床前数据表明，瑞德西韦对奥密克戎亚变异（包括 XBB 和XBB.1.5）仍然有效。但在重度慢性肾衰竭患者中瑞德西韦的使用受限。
具有高滴度抗 SARSCoV2 抗体的新冠肺炎恢复期血浆已在美国获批用于治疗免疫抑制疾病患者的新冠肺炎，如 MM 或在住院或门诊接受免疫抑制治疗的患者。患者选择和恢复期血浆给药时间是需要考虑的重要因素，但尚无在 MM 患者中使用恢复期血浆的研究，尤其是在奥密克戎亚变异时代，因此不建议MM患者使用恢复期血浆。
考虑到大多数症状性新冠肺炎感染持续不到10天，MM治疗可从新冠肺炎诊断后推迟7-10天，类似于其他感染的管理。重度和复杂性新冠肺炎病例可能需要更长时间的治疗中断、延长住院时间和重症监护。
总结
在大流行后时代，MM患者发生重度新冠肺炎和相关死亡的风险较高；虽然与原始株和Delta菌株相比该风险已经降低。根据不同研究，MM新冠肺炎感染后生存率低的风险因素包括高龄、男性、未控制/活动性和/或高风险疾病、多种合并症（主要是心血管、肺和肾脏）、炎症反应、人种/种族、重度/危重症、ICU住院时间、淋巴细胞计数、疫苗接种状态和近期全身抗癌治疗（尤其是靶向BCMA）。但在疫苗接种时代开始后，这些参数中至少有部分似乎降低了其重要性（即人种或种族差异）。
新的和更扩散的病毒突变体的快速出现维持了新冠肺炎的发病率，尽管其较差的临床结局似乎得到缓解。但仍有特定 MM 人群（即接受抗 BCMA 治疗的人群）对疫苗保持微小反应，并有发生重度和可能危及生命的突破性感染的风险。这些数据证实了至少部分奥密克戎变异株可能的免疫逃逸，从而支持快速批准适应原始株以及新型 SARS-CoV-2 显性突变体的二代疫苗的要求。
总的来说，目前可用的在大流行期间管理 MM 患者的建议和详细的决策算法仍然基于共识，基于证据较少，即使已经在过去三年中应用了重要信息。
另一方面，必须严格继续采取预防措施，即使在接种疫苗阶段（和疫苗接种后），以维持 MM 患者的病毒缓解策略。MM 患者应接种更新的加强剂，最好是mRNA抗奥密克戎疫苗，可以在无治疗间期或达到深度缓解时。靶向预防性使用的新型 SARS-CoV-2 变异株的新型单克隆抗体被 MM 界寄予厚望。在新冠肺炎感染的情况下，应向 MM 患者提供口服抗病毒药物或瑞德西韦，因其对奥密克戎变异株仍然有效。
参考文献
Evangelos Terpos ,et al. Management of patients with multiple myeloma and COVID-19 in the post pandemic era: a consensus paper from the European Myeloma Network (EMN).Leukemia . 2023 May 4. doi: 10.1038/s41375-023-01920-1.
